Ірина Сизоненко працює переважно як графік, вільно володіє складними графічними техніками. Останнім часом основною в її творчості стала техніка пера, дерев’яних паличок, які вона сама виготовляє, і туші. Деколи у своїх творах художниця використовує акварельні підмальовки. В її роботах відчувається вплив японської графіки. І. Сизоненко захоплюється мистецтвом, філософією, літературою Японії. Ваблять художницю й мотиви країн Близького Сходу, Сполучених Штатів Америки.
У творчості Ірини Сизоненко помітні тенденції інтелектуалізму та поетизації, художній образ розкривається у складних стосунках змісту і пластичної форми, у формуванні своєрідного індивідуального сприйняття. Це повною мірою стосується графічних аркушів «Срібні кайдани імператора», «Все відбулось», «Ностальгія». Поетичність цих творів набуває відтінку щему та душевного хвилювання. Інтелектуальне трактування й асоціативне відображення образу та оточення реалізується у раціонально побудованих композиціях.
Для художниці характерні пошуки зовсім нових, незвичних логічних зв’язків та порівнянь, бажання поринути в глибини потаємних процесів людської психології. Тонким психологізмом відзначаються графічні аркуші «Кільце Сатурна», «Перервана розмова», «Самотність білого шейха». Вони — сповідь самотньої людської душі, що загубилась у нескінченному Всесвіті.
Особлива тема у творчості І. Сизоненко — Україна, доля народу. Графічні аркуші «Пам’яті голодомору 1932–33 pp.», «Вічна молитва», «Зірка Різдва» випромінюють глибокий душевний біль художниці, насичені почуттям гуманізму і ствердженням української ідеї, нетерпимості до зла та насильства. Ці роботи — ствердження свободи та незалежності як головної цінності людського буття.
Мисткиня любить увесь живий світ, вміє розмовляти з зірками, чує, як плаче самотня чапля на річці, уявно плаває разом із видрами та рибами, сама «стає часткою і води, і неба, і зірки, і риби». Це яскраво засвідчують роботи «Сумування білої чаплі», «Зимовий вечір в Африці», «Перезимуємо, друже?», «Істоти та об’єкти».
Творча манера Ірини Сизоненко належить до культурно-художного явища в сучасному українському мистецтві, званому «Нова хвиля», яке виникло на початку 80-х років XX століття як альтернативна офіційному соцреалізмові. Ця течія молодих художників внесла в українське мистецтво просвітлену духовність, пошук національних ідеалів і художньої образности.
Твори Ірини Сизоненко експонуються на українських та зарубіжних виставках, окремі роботи зберігаються в художніх музеях Києва, Сум, Горлівки, Дніпродзержинська, галереях «Нікор» (Москва), «Ірена» (Київ), приватних колекціях Києва, Харкова, Торонто, Женеви, Відня, Зеленої Гури.
Художниця також відома своїми журналістькими публікаціями, друкується у престижних вітчизняних журналах. Життєствердна натура, вона полюбляє не тільки образотворче мистецтво, знається на літературі, театрі, музиці, кіно.